A l'arrivée des espagnols à Tenochtitlan, Cuitláhuac, frère de Moctezuma, "huey Tlatoani" des Aztèques, fut fait prisonnier avec d'autres nobles par les envahisseurs.

Après le massacre du Grand Temple, ordonné par Alvarado, on lui concéda la liberté pour qu'il oeuvre en tant que médiateur entre les conquistadores et les Aztèques.
Mais, bien au contraire, Cuitláhuac en profita pour organiser le combat de son peuple et demanda assistance à Tlaxcala, Cholula et Michoacan. Il participa au combat et fut à l'origine de "la noche triste" de Cortés.

A la mort de Moctezuma, Cuitláhuac lui succéda sur le trône, mais il mourut 80 jours plus tard de la vérole.