Fils de Ahuitzol et de, selon les historiens, de Cuayautli, princesse Chontal ou de Tlilalcápatl, princesse Tlatelolca, Cuauhtemoc naquit à Mexico-Tenochtitlan en 1496. Son nom vient du Náhuatl "cuautli" qui veut dire aigle et de "temoc" qui signifie qui descend. A six ans, son père meurt et c'est sa mère qui se charge de son éducation. Selon le Codex Mendoza, dès l'âge de trois ans, le jeune Cuauhtemoc était instruit dans l'obéissance, le travail, la dévotion aux dieux et la sobriété, dans la rigueur et parfois la cruauté. A quinze ans, il entre au Calmécac et on l'entraîne à de sévères pratiques telles que dormir à même le sol, à jeûner, à observer la course des étoiles. Il y apprend les mystères de la religion, de l'astronomie et le calendrier solaire. Il atteint ensuite le grade de "tlacatecuhtli" ou chef suprême et se distingue dans les guerres contre Tlaxcala.

A l'arrivée des espagnols, contrairement à Moctezuma II qui livra la ville aux envahisseurs en croyant accomplir les prophéties, Cuauhtemoc se méfia de ces visiteurs qui renversaient les idoles et pillaient les temples et palais. Il fut emprisonné par les espagnols.

En réaction au massacre des nobles Aztèques dans le Temple Majeur dirigé par Pedro de Alvarado, Cuauhtemoc prit la tête d'une armée provenant de Tlatelolco et défit Ordaz et les troupes de Cortés qui revenaient rapidement de Cempoala. Ce dernier, inquiet de la résistance grandissante, exigea de Moctezuma qu'il modère son peuple. Mais Cuauhtemoc se fit le porte-parole de son peuple en déclarant : "Nous n'obéirons pas car ce n'est plus notre empereur et nous devons châtier ce traître". Le peuple lapida Moctezuma, lequel mourut de ses blessures.

La nuit du 30 Juin 1520 les espagnols durent s'enfuir de Mexico et se réfugièrent à Tlaxcala. Le 7 Septembre, par décision du Conseil, Cuitláhuac monte sur le trône mais meurt de la vérole 80 jours plus tard.