Outre la Guyane-Française elle-même, le département comprend plusieurs îles côtières, telles que les îles du Salut, dont l'île du Diable est la plus connue. Le chef-lieu du département est Cayenne, également principale ville et premier port de Guyane-Française.

L'intérieur des terres, soumis au climat tropical, forme un plateau forestier très dense qui s'élève pour constituer les terres hautes, premiers contreforts de la Serra de Tumucumaque qui représente une partie de la frontière avec le Brésil. Le territoire est bien arrosé en particulier par le fleuve Maroni, qui délimite la frontière avec le Surinam, et le fleuve Oyapock, frontalier avec le Brésil.

La population guyanaise est essentiellement composée de créoles, issus du métissage d'éléments amérindiens d'origine, de Noirs importés pour l'esclavage et d'immigrants européens. S'y ajoute une forte minorité amérindienne, en particulier d'Indiens Arawaks, Caraïbes et Tupi-Guaranis, vivant dans les terres intérieures isolées.

L'essentiel de la population est concentré sur le littoral, bordé de mangrove.

En raison de l'importance de la forêt équatoriale, la superficie des terres cultivables est particulièrement réduite. Celles-ci représentent moins de 1% de la superficie totale du département. L'essentiel de l'activité agricole est situé sur la côte. Les principales productions sont des cultures vivrières telles que l'igname, le manioc, le riz ou le maïs. La seule culture d'exportation relativement importante est la canne à sucre. Le secteur minier se développe lentement, grâce à l'exploitation de l'or, en particulier de gisements d'origine alluviale. La Guyane possède également d'importants gisements de bauxite.
La principale activité du département concerne le centre spatial de Kourou, où l'Agence spatiale européenne effectue les lancements de la fusée Ariane.

Le territoire de la Guyane fut reconnu au début du XVIIe siècle, et la ville de Cayenne, fondée en 1637. La Guyane fut disputée par la Hollande et la France, mais ce sont les Français qui y établirent finalement une colonisation durable. Les rivalités franco-anglaises firent passer la Guyane sous la dépendance de l'Angleterre, qui, après s'être emparée du territoire, le céda finalement à la Hollande par le traité de Breda en 1667. L'amiral français d'Estrées reconquit pour le compte de la France le territoire.

Au siècle suivant, la France tenta une mise en valeur de la Guyane, mais ces différentes tentatives échouèrent en raison notamment des difficultés climatiques, et le relatif développement économique ne fut permis que par le recours à l'esclavage.

À partir de 1794, et jusqu'en 1805, la Guyane devint un lieu de déportation pour les opposants politiques aux différents régimes qui se succédèrent en France. En 1804, le rétablissement de l'esclavage provoqua la fuite d'une partie de la population noire, privant ainsi de main-d'œuvre l'économie guyanaise affectée par ailleurs par les difficultés de la France.

En 1809, les forces portugaises, en provenance du Brésil voisin, annexèrent la Guyane, en représailles de l'invasion française du Portugal, menée par Napoléon Ier. Le Portugal maintint sa souveraineté sur la Guyane jusqu'en 1814, date de son retour à la France, au lendemain de la première abdication de Napoléon Ier. Une brève période de stabilité s'ouvrit alors pour la colonie qui, malgré des contestations de frontières avec le Brésil, connut un lent développement économique grâce à l'esclavage dans les plantations agricoles. Cette relative prospérité se termina, en 1848, avec l'abolition définitive de l'esclavage.

En partie pour suppléer aux difficultés économiques, en 1852, la Guyane fut choisie par la France pour y établir une colonie pénitentiaire, avec les bagnes de Saint-Laurent-du-Maroni, de Cayenne et de l'île du Diable. Ce n'est qu'en 1938 que furent abolies dans le droit pénal français toutes les peines de travaux forcés.

En 1940, la Guyane se déclara en faveur du maréchal Pétain et ne rallia les Forces françaises libres qu'en mars 1943. Au lendemain de la Seconde Guerre mondiale, en 1945, la colonie pénitentiaire fut définitivement fermée, et, en 1946, la Guyane reçut le statut de département d'outre-mer.

L'installation, en 1968, du centre de lancement de Kourou par l'Agence spatiale européenne stimula l'économie locale qui bénéficia aussi, à partir de 1983, des retombées du programme Ariane.